诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

居家治疗调理 中医也有良方******

　　抗疫三年来，广州中医药力量在疫情防控救治中发挥了重要作用。随着新冠病毒感染调整为“乙类乙管”，疫情防控进入了新阶段。如何继续用好中医药为疫情防控服务，为市民提供更好的救治？老人、小孩等感染者、康复者如何居家治疗、调理康复？昨日下午，在广州市人民政府新闻办召开的新冠病毒防治中医药专家访谈会上，市卫健委中医处和广州三家三甲医院中医药专家解答了一系列市民关注的热点问题。

　　他们为您答疑解惑

　　●广州市卫生健康委中医药管理处处长钟首斌

　　●广东省名中医、广州中医药大学第一附属医院副院长林丽珠

　　●广州中医药大学第一附属医院内分泌科主任、广州中医药大学伤寒论教研室主任刘敏

　　●国务院联防联控机制临床救治组专家、广东省中医院中医内科主任医师郭建文

　　●国务院联防联控机制综合组专家、广东省中医院儿科主任杨京华

　　●广州医科大学附属中医医院副院长、中西医结合主任医师于林

　　●国家中医紧急医学救援队(广东)队员、广州医科大学附属中医医院针灸科主任陈楚云

　　关键词·中医药救治

　　中医药全方位、全链条

　　深度融入疫情防控救治

　　问：新冠疫情防控三年来，中医药发挥了重要作用，广州做了哪些方面的工作？

　　钟首斌：三年来面对新冠病毒感染，广州的疫情防控工作从机制上保障中西医并重、中西医结合、中西医药并用，从预防、治疗到康复，都发挥中医药独特优势，中医药全方位、全链条、深度融入疫情防控救治中。

　　按照国家和省中医药主管部门的要求，广州建立起疫情防控救治中西医协作工作机制，形成了“第一时间应用中医药救治方案，第一时间中医药专家介入，第一时间用上中医药治疗”的工作模式。同时，在市八医院等定点医院深化中西医全程协作，中西医专家联合制定治疗方案、联合开展救治、联合查房和病例讨论。

　　治疗上坚持中西医结合。推广咽部经络疏通操、中医五音疗法、药膳等多种具有中医特色的非药物治疗，确保中医药“早期使用，全程参与”。

　　预防上发挥中医“未病先防”优势，推出“粤抗1号”“粤抗2号”中药预防方，推广八段锦、易筋经等中医传统健身功法，让中医药提早介入。

　　康复上注重中医调养。支持各医疗机构开设新冠感染康复门诊，为患者制定“一人一证一法”的精准化康复方案，提供中药、饮食、运动等中医指导。

　　问：新冠病毒感染实施“乙类乙管”之后，广州在中医药防治方面具体有哪些举措？

　　钟首斌：1月8日，国家正式将新型冠状病毒感染调整为“乙类乙管”，疫情防控进入新阶段。近日，国家先后发布第10版诊疗方案等几份重要文件，都特别强调要注重发挥中医药在临床救治中的独特作用。按照国家和省的部署，接下来广州将重点加强3个方面工作。

　　一是加强各级中医医院救治能力建设。广州要求各中医院尽可能扩容发热门诊，加强急诊科、ICU、呼吸科、感染科等重点科室建设，加强重症危重症中医药救治。

　　二是加强基层医疗机构的中医药培训和指导。

　　三是加强中药资源储备。

　　问：目前在新冠疫情防控救治方面，哪些中药材用量较大？

　　林丽珠：三年以来，岭南地区老百姓对中医药的信赖充分体现出来了。2022年12月30日，广东省药品监督管理局印发了全省对症治疗新型冠状病毒感染的医疗机构中药制剂调剂品种目录，总共74种，我们医院有15种进入目录。近两个月，医院开出的中药处方可能是平时的20倍，超10万人次寻求中医药帮助防治。在中药饮片中，有大家熟知的小柴胡汤、桑菊饮、止嗽散等。大家还会常用一些清肺祛湿、健脾药物，如五指毛桃（南芪），这些药的用量也有上升趋势。

　　关键词·“阳康”后的调理

　　“阳康”的广东人要注意

　　上穿羽绒下穿拖鞋不可取

　　问：“阳过”后多久，身体才算真正康复，有没有标准？

　　刘敏：一般来说一个星期左右或者多一点，很多人都会转阴，就算是“阳康”了，但实际上这只是一个相对恢复的状态。很多病人转阴以后一周甚至两周会觉得非常疲倦，咳嗽、咳痰，或者嗅觉、味觉减退、容易出汗、睡眠不好等，所以一般可能需要一个月左右甚至更长时间，身体才能逐渐恢复。

　　问：目前广州将迎来新一波降温，春节也即将到来，对于“阳过”正在恢复的人群，“衣食住行”各方面有哪些需要特别注意的？

　　刘敏：一定要注意保暖。广东地区很多人喜欢穿拖鞋，我前两天在街上还碰到有人上身穿着羽绒衣，下身光脚穿着拖鞋，这非常不好，因为“寒从脚起”！有些女孩冬天还喜欢穿露脐装、露膝裤，这就更不好。这个时节穿衣服一定要注意保暖，以免抵抗力下降，容易导致病情加剧，或者二次感染。

　　吃东西不要太油腻，不要吃生冷食物和冷饮。建议刚“阳过”的人少吃水果或加热后再吃，像橙子就可以蒸着吃。还要避免吃辛辣煎炸食物，饮食尽量清淡而富有营养。

　　住处应干净整洁通风；作息方面，早睡早起，不要熬夜，适当活动；开车上下班的，注意启动车辆后先把车窗打开通风，保证车内空气新鲜。

　　关键词·高龄患者

　　重视“扶正” 帮助重症患者渡过难关

　　问：目前临床上重症患者收治情况如何？怎样帮助感染者阻断病情进展？

　　郭建文：目前从省中医院临床看，新冠感染住院患者确实以80岁以上老人为主，其中不少患有糖尿病、高血压等基础病，也有人同时在接受免疫抑制治疗，这些人群感染后比较容易转为重症。

　　我们通过中西医结合使这类患者得到了较好治疗。按照最新诊疗方案，西医治疗方面，我们给予俯卧位改善呼吸、氧疗等生命支持；中医方面，通过宣肺化湿、清热解毒、通腑、扶正，来帮助患者恢复身体免疫力。关于“扶正”，我们有个很好的方法——医院营养食堂使用30克人参+2-3克陈皮煲瘦肉水提供给患者，起到很好的扶正作用，帮助患者熬过最艰难的3-5天，平稳过渡后，机体免疫力恢复了，核酸也转阴了，绝大多数重症患者通过中西医结合疗法顺利脱机拔管，恢复正常血氧指标。

　　问：广州在入境感染者中检测出XBB病毒株，春节期间人员流动量也增大，市民尤其是特殊人群如何预防感染或二次感染？

　　郭建文：首先，目前广州流行的毒株是BA5.2 、BF7亚分支，与XBB毒株有交叉免疫保护。第一次感染后半年内保护性抗体滴度比较高，只要不是机体免疫力特别弱，半年内再次感染的机会不大。

　　其次，春节期间，儿女都希望去看看家里长辈，建议家里有特殊高危人群的，尽量减少外出和拜年串门的机会，避免交叉感染，表示关心可以有很多种方式。

　　关键词·孩子的照顾

　　孩子“阳康”后如何恢复运动？ 不妨从做家务开始

　　问：很多孩子感染后烧得很高，但好得也快，如何观察孩子是不是真的康复了？康复期要注意什么？

　　杨京华：按中医的说法，儿童是稚阴稚阳之体，发病容易，传变迅速，但是同时又是纯阳之体，发病以后康复得也快。不过，我们还是不能掉以轻心，在孩子“阳康”以后，还是要密切观察孩子的身体状况。孩子“阳康”以后，如果活泼好动、精神饱满，说明问题就不大了。第二，要特别关注孩子的消化状况。有一个简单的方法，10秒钟就可以判断：早上起来闻一闻孩子的口气，看看孩子的舌苔厚不厚，每天大便是不是正常等。

　　问：“阳康”后的孩子什么时候可以开始恢复运动？

　　杨京华：核酸转阴一周后，大部分孩子的身体状态就基本恢复正常了。只要是孩子本身没有明显基础疾病的，感染的过程中没有出现肺炎、心肌炎等并发症的，转阴一周以后就可以从低强度的运动开始，循序渐进地恢复运动。

　　什么是低强度运动？譬如马上就要过年了，建议“阳康”的中小学生做一些家务，或者出门散步走走、陪妈妈去买买菜，这些属于低强度的活动；逐渐适应之后就可以从事慢跑、踩单车、跳绳等活动，通常在学校的运动，都是低中等强度的；而高强度的竞技性、力量型、对抗类运动项目则要放在最后。

　　关键词·心理调节

　　“阳康”后情绪有点消极？可以试试中医疗法

　　问：有些人“阳康”后情绪变得有点消极，失去了工作热情，或者对很多以往热衷的事情都不感兴趣了。这种情况下，是否需要做一些心理干预，去调整一下状态？

　　于林：这个问题要根据症状持续时间和严重程度而定。如果情绪低落不明显，时间比较短，可以通过多休息、适量运动、听音乐等方式观察一段时间；如果出现抑郁的核心症状：情绪低落、兴趣减退、快感缺失，就要高度重视。情绪低落表现为经常诉说自己不开心，心情不好，终日愁眉苦脸、忧心忡忡、郁郁寡欢。程度轻的心里有压抑感，高兴不起来，程度重的会有痛不欲生感，度日如年，常说活得没意思。兴趣减退表现为对以前喜欢的活动或事务兴趣下降，或缺乏兴趣，如文娱活动、体育运动、业余爱好等。快感缺失表现为患者丧失了体验快乐的能力，不能从平日从事的活动中获得乐趣。即使从事自己喜欢的事情或工作，也是为了消磨时间。当上述症状超过2周且影响到了日常生活，建议去医院的睡眠心理科或专科医院就诊，接受系统专业的评估和治疗。

　　问：冬季本来就是抑郁高发季节，新冠疫情下不少人也因为各种原因可能受到抑郁情绪的困扰，如果自感有抑郁情绪，有什么方法可以排解？

　　于林：首先要有良好而充足的睡眠。其次，坚持适当运动锻炼。需要注意的是，运动需要循序渐进，量力而行。平时没有运动习惯的人，一定要从轻缓的项目开始，如八段锦、五禽戏、瑜伽、散步、快走、慢跑等；时间也宜从短到长，根据自己的身体承受能力逐渐增加运动强度和时间。

　　此外，还可以通过中医的穴位按摩、足浴、五行音乐等手段排解。更重要的是，经过上述方法，症状没有改善，甚至还有加重的话，还是要去睡眠心理科或专科医院寻求专业帮助。

　　关键词·传统疗法

　　“阳康”后咳嗽乏力 传统疗法可缓解

　　问：对“阳康”后很多人咳嗽不止、疲倦乏力等问题，中医会推荐用什么方案来调理？

　　陈楚云：“阳康”后的咳嗽，在中医辨证来说，属于外感咳嗽。通常起病急，病程相对比较短，要辨其风寒还是风热。从针灸来说，主要取天突穴、中府穴、列缺穴、合谷穴以及肺俞穴来治疗，多数是用针刺，或辨证给予刮痧、艾灸或者拔罐疗法，还可以做穴位注射，用维D果糖酸钙或者维生素B12注射定喘穴等。

　　对于疲倦乏力，中医认为是伤了肺气所致，针灸来说，会取百会、关元、肺俞、脾俞、膻中、足三里等穴位，用温针或针刺治疗，也可以在背腧穴做拔罐治疗。我们医院有一个自制脐疗药粉，可以铺在神阙灸（也就是肚脐）上来做艾灸，有强身健体的作用。

　　咳嗽不止还可以按压少商穴和孔最穴。少商穴取穴挺容易，就在拇指末端桡侧，指甲根角侧上方0.1寸，有清肺利咽，开窍醒神的作用，用手指尖掐揉少商穴，直至止咳即可。孔最穴可以治疗急症，它就在前臂掌面桡侧，当尺泽与太渊连线上，腕横纹上7寸。用拇指按压孔最穴，深按至咳嗽停止。（全媒体记者周洁莹、翁淑贤、吴婉虹）